天平２年(730)に出雲系の氏族が、大己貴命を祖神として武蔵国豊島郡芝崎村〜現在の東京都千代田区大手町〜に創建されたのに始まる。
江戸時代幕府の尊崇する神社となり、元和２年（1616）江戸城増築に伴い江戸城の表鬼門守護の場所にあたる現在の地に遷座し、幕府により社殿が造営された。江戸総鎮守として幕府をはじめ江戸庶民に尊崇された。
　
明治時代に社名を神田明神から神田神社に改称し、「准勅祭社」「東京府社」に定められた。
大正12年（1923）関東大震災により焼失したが、昭和９年に画期的な鉄骨鉄筋コンクリート、総朱漆塗の社殿が再建され、1945年の東京大空襲でも本殿・拝殿などは焼失を免れた。
　
”神田明神下の銭形平次”でお馴染みの、野村胡堂の代表作「銭形平次捕物控」の主人公・銭形平次の碑があるが、銭形平次自体は架空の人物である。

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